På den här sidan kommer vi att diskutera chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi.
Översikt
Förstå CAR T-cellsterapi vid lymfom
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi är en typ av immunterapi som använder en persons eget immunsystem för att försöka förstöra lymfomceller.
Immunförsvaret skyddar oss normalt och är kroppens försvar mot infektioner och sjukdomar, inklusive cancer. Den består av ett nätverk av organ och specialiserade vita blodkroppar som kallas lymfocyter. Det finns tre typer av lymfocyter som inkluderar:
- B-lymfocyter (B-celler) – som gör antikroppar för att bekämpa infektioner
- T-lymfocyter (T-celler) - hjälpa B-celler att bilda antikroppar för att identifiera infekterade celler, bekämpa infektioner och direkt döda infekterade celler eller cancerceller i kroppen
- Naturliga mördarceller (NK). – även attackera cancerceller, infekterade celler och döda virus
När lymfocyter får vissa genetiska förändringar delar de sig och växer okontrollerat vilket resulterar i lymfom. Detta resulterar i att immunförsvaret inte kan upptäcka de onormala cancercellerna eller inte kan förstöra dem. Cancerceller kan också utveckla sätt att förhindra att immunsystemet angriper dem. Till exempel gör vissa cancerceller speciella proteiner på sin yta som säger åt T-celler att inte attackera dem.
Kemoterapi och strålbehandling har varit de traditionella sätten att behandla cancer. Immunterapi är en typ av behandling som förbättrar kroppens förmåga att upptäcka och attackera cancerceller genom att använda kroppens immunförsvar.
Det är ett aktivt område av klinisk forskning och det finns beprövade immunterapibehandlingar. Dessa inkluderar monoklonal antikroppsterapi (rituximab eller obinutuzumab), andra riktade terapier (t.ex. Pembrolizumab vid Hodgkin-lymfom och primärt mediastinalt B-cellslymfom), och senast chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi.
Vad är CAR T-cellsterapi?
CAR T-cellsterapi är en ny typ av immunterapi som använder en patients egna T-celler för att känna igen och attackera cancerceller. CAR T-cellsterapi använder speciellt förändrade T-celler för att direkt och exakt rikta in sig på vissa cancerformer, inklusive vissa subtyper av B-cellslymfom. De omprogrammerade T-cellerna stärker immunförsvaret för att attackera och döda lymfomcellerna.
En bråkdel av en patients egna T-celler samlas in från blodet med hjälp av en procedur som kallas aferes. Dessa celler är genetiskt omarbetade i ett speciellt laboratorium, så de bär nu speciella strukturer som kallas chimära antigenreceptorer (CAR) på sin yta. CAR är proteiner som är designade för att fästa till ett specifikt mål på cancerceller. För de nu godkända produkterna kallas det proteinet CD19 som finns på ytan av normala och cancerösa B-celler.
De tillverkade CAR T-cellerna återinfunderas sedan i patienten (som en blodtransfusion). När de binder till sin målreceptor förökar de sig snabbt och dödar målcellerna som i detta fall är B-cellslymfom och normala B-lymfocyter. De fortsätter att föröka sig och attackera cancercellerna tills de alla är borta.
I vissa fall tror man att CAR T-cellerna fortsätter att leva i kroppen (kallad "persistens") och kan fortsätta att hålla lymfomet eller leukemin i schack. Det är därför många tänker på CAR T-celler som en "levande drog".
Vem är berättigad till CAR T-cellsterapi?
CAR T-cellsterapi är offentligt finansierad i Australien för personer som uppfyller de strikta behörighetskriterierna som kommer att följas av en medicinsk expertpanel. Patienter som har diagnostiserats med en av de listade B-cellssjukdomarna, som har återfall efter minst 2 tidigare behandlingar eller är refraktära (inte svarat på kemoterapi) och är medicinskt vältränade, kan vara berättigade till CAR T-cellsbehandling. CAR T-cellsbehandling kan ge allvarliga biverkningar och är inte lämplig för alla.
Majoriteten av patienterna går vanligtvis i remission efter att ha fått nuvarande standardbehandling som vanligtvis inkluderar kemoterapi och en monoklonal antikropp. CAR T-cellsterapi är mycket dyrt och kostar över $500,000 XNUMX per patient. Den höga kostnaden beror på den specialiserade tillverkningsprocessen som är involverad för att skapa CAR T-celler. Endast vissa cancercentra kommer att vara specialutbildade för att infundera CAR T-cellsterapi och hantera patientvård.
Följande lymfomsubtyper kan vara berättigade:
- Diffus stort B-cell lymfom
- Transformerat follikulärt lymfom
- Grad 3b follikulärt lymfom
- Primärt mediastinalt B-cellslymfom
- B-cell Akut Lymfoblast Lymfom (B-ALL) för personer yngre än 26
- Mantelcellslymfom.
CAR T-cellsterapi i Australien
I Australien har det funnits två produkter som har fått en positiv rekommendation från Medical Services Advisory Committee (MSAC) och som båda snart kommer att bli offentligt finansierade. Dessa produkter inkluderar:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) en Novartis-produkt och är offentligt finansierad i Australien
- YescartaTM (axicabtagene ciloleucel) en Gilead-produkt och är offentligt finansierad i Australien
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) en Gilead-produkt som är offentligt finansierad i Australien.
Alla remisser diskuteras av medicinska experter vid ett nationellt veckovis CAR T-cellmöte. Kontakta din hematolog eller Lymphoma Australia för mer information.
Var kan jag få CAR T-cellsterapi?
Vuxna | Barn |
Western Australia Fiona Stanley sjukhus New South Wales Royal Prince Alfred sjukhus Westmead sjukhus victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane and Women's Hospital | Queensland Queensland barnsjukhus New South Wales Sydneys barnsjukhus victoria Kungliga barnsjukhuset Alfredsjukhuset |
CAR T-cellsprocessen
CAR T-celler görs individuellt för varje person. Du kan få andra behandlingar, såsom kemoterapi (bryggbehandling), för att hålla ditt lymfom under kontroll medan CAR T-cellerna tillverkas (3-6 veckor).
- T-cell samling: Blod tas från patienten. De vita blodkropparna, som inkluderar T-celler, separeras ut och resten av blodet förs tillbaka till patientens blodomlopp via aferes (liknande att samla in stamceller). Patientens T-celler skickas till labbet för tillverkning.
- Tillverkning av CAR T-celler: T-cellerna är modifierade eller genetiskt modifierade (förändrade) så att de kan hitta och döda cancerceller. De konstruerade T-cellerna kallas nu CAR T-celler. Patientens CAR T-celler multipliceras tills det finns miljoner av dem och fryses sedan. CAR T-cellerna skickas sedan tillbaka till patientens sjukhus. Denna process kan ta flera veckor.
- Kemoterapi: Patienten kommer att få kemoterapi (lymfodpletion), för att minska antalet normala T-celler i kroppen för att ge plats åt CAR T-cellerna, så att de kan expandera (multipliceras) när de väl administrerats. Typiskt är denna kemoterapi fludarabin och cyklofosfamid.
- CAR T-cellsinfusion: Patientens CAR T-celler tinas och sätts sedan tillbaka i patientens blodomlopp, på samma sätt som att få en blodtransfusion eller stamceller.
- I patientens kropp: CAR T-cellerna förökar sig snabbt i patientens blodomlopp. CAR T-cellen hittar och dödar lymfomcellerna. CAR T-cellerna kan finnas kvar i blodomloppet för att attackera om lymfom återkommer.
- Återhämtning: Patienten kommer att övervakas noggrant under och efter behandlingen. Patienter som får CAR T-cellsbehandling har en återhämtningstid på cirka 2-3 månader. Under denna period kommer patienter att utvärderas för biverkningar och behandlingssvar. Under åtminstone de första 30 dagarna efter utskrivningen från sjukhuset måste patienter förbli nära (inom 20 minuter) till sitt behandlande sjukhus för regelbunden uppföljning eller akut vård vid behov.
Möjliga biverkningar av CAR T-cellsbehandling
Alla läkemedel och cancerbehandlingar kan ge biverkningar. CAR T-cellsterapi är en ny typ av behandling, och i takt med att forskarna förstår behandlingen bättre, så är också hanteringen av dessa biverkningar. CAR T-cellsbehandling kan ge allvarliga biverkningar och behandlingen ges endast på sjukhus med faciliteter och specialistpersonal för att hantera dessa biverkningar effektivt.
Det är viktigt att notera att inte alla patienter kommer att kunna tolerera några av de möjliga biverkningarna och därför måste varje patients medicinska och hälsotillstånd noggrant övervägas innan de påbörjar CAR T-cellsbehandling.
Vissa av de vanliga biverkningarna kan drabba en betydande del av patienterna och kan leda till långvarig sjukhusvistelse. Frekvensen av dessa biverkningar kan vara kopplad till den produkt som används och till patient- och sjukdomsrelaterade faktorer. Dessa inkluderar:
- Cytokinfrisättningssyndrom
- Feber och frossa
- Lågt blodtryck och låga syrenivåer
- Problem med nervsystemet inklusive; hjärnproblem (encefalopati), huvudvärk, ryckningar eller skakningar (tremor) eller yrsel
- Snabb hjärtfrekvens (takykardi) och förändringar i hjärtrytmen (arytmi)
- Trötthet (extrem trötthet)
- Hosta
- Matsmältningssymtom; illamående, kräkningar, nedsatt aptit, diarré och förstoppning
- Febril neutropeni (lågt antal neutrofiler – immunförsvar) och infektioner
Vad är cytokinfrisättningssyndrom (CRS)?
Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) är en potentiellt allvarlig biverkning och är förknippad med CAR T-cellsterapi. Cytokiner är kemiska budbärare som hjälper T-cellerna att utföra sina funktioner, som produceras när CAR T-cellerna förökar sig i kroppen och dödar cancercellerna. CRS-symtom kan sträcka sig från milda influensaliknande symtom till mer allvarliga symtom.
T-celler är designade för att frigöra cytokiner (kemiska budbärare), som hjälper till att stimulera och styra immunsvaret. När det gäller CRS sker en snabb och massiv frisättning av cytokiner i blodomloppet, vilket kan orsaka farligt höga feber och lägre blodtryck. Detta kan också kallas en "cytokinstorm".
Symtom på cytokinfrisättningssyndrom
CRS tenderar att uppstå inom 1 till 5 dagar efter att CAR T-cellerna återinfunderats i patienten, även om det i vissa fall kan inträffa veckor senare. För de flesta patienter är tillståndet lindrigt nog att det kan hanteras med stödjande terapi och övervakning.
Tecken och symtom kan inkludera:
- Feber
- Trötthet
- Aptitlöshet
- Muskel- och ledsmärta
- Illamående och kräkningar
- Diarre
- Utslag
- Snabb andning
- Snabb hjärtfrekvens
- Lågt blodtryck
- Kramper
- Huvudvärk
- Förvirring eller delirium
- Hallucinationer
- Darrning
- Förlust av koordination
Behandling av cytokinfrisättningssyndrom
För många patienter kan CRS hanteras med standardstödjande behandlingar som steroider eller intravenösa vätskor. I takt med att forskare har fått mer erfarenhet av CAR T-cellsterapi, lär de sig att bättre hantera de allvarligare fallen av CRS.
En standardterapi för patienter för att hantera svår CRS är genom att administrera ett läkemedel som heter tocilizumab (ActemraTM). Detta är ett tidigare känt läkemedel för att behandla andra inflammatoriska tillstånd, som används för att blockera ett cytokin som kallas IL-6. IL-6 är ett cytokin som utsöndras i höga nivåer av T-celler som svar på inflammation.
Vissa patienter behöver läggas in för att hantera biverkningar och kan ligga på sjukhus i en vecka eller så. Vissa patienter behöver läggas in för ytterligare stöd på intensivvårdsavdelningen (ICU).
Problem med nervsystemet
Många som behandlas med CAR T-cellsterapi kan uppleva problem med nervsystemet inom några dagar efter behandlingen, även om problem kan utvecklas upp till 8 veckor efter behandlingen. Problem med nervsystemet är vanligtvis lindriga och blir bättre under ett par veckor.
De vanligaste problemen som utvecklas kan påverka hur din hjärna fungerar, där symtomen kan vara skakningar, huvudvärk, förvirring, förlust av balans, problem med att tala, kramper och ibland hallucinationer. Dessa biverkningar avtar i allmänhet efter några dagar, men för vissa kan de pågå i veckor.
Återhämtning av CAR T-cellsterapi
Återhämtningen kan ta tid eftersom patientens immunförsvar återhämtar sig. Den akuta återhämtningsperioden och noggrann övervakning är vanligtvis 30 dagar efter CAR T-cellsinfusionen. Under denna tid måste patienter stanna inom 20 minuter från det behandlande cancercentrumet. De måste också alltid ha en vårdgivare med sig för att övervaka tecken på feber, infektion och neurologiska svårigheter. De flesta patienter känner sig trötta och har inte mycket aptit under denna period.
Immunsystemets biverkningar
Eftersom CAR T-cellsterapi påverkar ditt immunförsvar kan du löpa större risk för infektion, inklusive allvarliga infektioner efter behandling. Dina vita blodkroppar kan vara låga, och vissa människor har mycket låga B-cellsnivåer och låga antikroppsnivåer (antikroppar är proteiner som B-celler producerar för att hjälpa dig att bekämpa infektioner). Dessa problem kan göra det svårt för din kropp att bekämpa infektioner. Du kan få medicin för att förhindra infektioner. Om du har låga antikroppsnivåer kan du behöva immunglobulinersättningsterapi (infusion av antikroppar) för att stärka ditt immunförsvar.
Kliniska prövningar i Australien
Det finns många kliniska prövningar som för närvarande genomförs runt om i världen för ett antal olika blodcancer och solida tumörcancer. Det har visat sig vara mest framgångsrikt vid vissa B-cellslymfom. Det finns för närvarande kliniska prövningar för B-cellslymfom i Australien tillgängliga (från förstahandsbehandling) för:
- Diffus stort B-celllymfom
- Follikulär lymfom
- Mantelcelllymfom
- B-cell icke-Hodgkin lymfom
- Kronisk lymfatisk leukemi
För mer information se webbsidan "Understanding Clinical Trials" eller se www.clinicaltrials.gov
Internationella kliniska prövningar
Det finns många kliniska prövningar för CAR T-cellsterapi runt om i världen. De ledande länderna inom utveckling och kliniska prövningar finns i USA och Europa. Det finns kliniska prövningar som tittar på många olika lymfom och leukemier från frontlinjebehandling och i skov eller refraktär miljö.
Kliniska prövningar för CAR T-cellsterapi på människor startade 2012. Det godkändes först av FDA (Food and Drug Administration i USA) 2017 som sedan dess har sett snabba globala framsteg i användningen av CAR T-cellsterapi.
Forskare försöker fortfarande förstå hur denna terapi fungerar, förbättrar biverkningar och förbättrar resultat för patienter. Det är ett forskningsområde i snabb utveckling och spännande hur långt det har kommit på kort tid.
För mer information se webbsidan "Understanding Clinical Trials" eller se www.clinicaltrials.gov
För ytterligare information
- Tala med din hematolog om du är berättigad eller lämplig för CAR T-cellsbehandling. I så fall kan din hematolog ordna en remiss.
- För frågor relaterade till patientens behörighet för CAR T-cellsterapi eller hur patienter kan få tillgång till denna behandling, vänligen maila: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Du kan kontakta Lymfomsjuksköterskans supportlinje: T 1800 953 081 eller e-postadress: nurse@lymphoma.org.au för ytterligare information eller råd.
Inspelade presentationer, expertintervjuer och resurser
En uppdatering om CAR T-cellsterapi i Australien – utbildningssession hölls 21 november 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nya terapier inom aggressivt lymfom och CAR T-cellsterapi
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-cellsterapier och vad det betyder för patienter
Ett samarbete av Lymphoma Coalition och Acute Leukemia Advocates Network – 30 juni 2022
Expertintervjuer från American Society of Hematology (ASH).
European Hematology Association expertintervjuer
CAR T-cell serietidning – CLL Society
Några frågor att ställa till din läkare
Är jag berättigad till CAR T-cellsterapi?
Finns det kliniska prövningar för CAR T-cellsterapi tillgängliga i Australien som jag kan vara berättigad till?
Finns det några andra behandlingar som är bättre för mig?
Finns det några andra kliniska prövningar tillgängliga för mig?
Denna sida uppdaterades senast augusti 2020
Patient- och familjeguide till CAR T-cellsterapi - Patientupplevelsen
Videon nedan "Patient- och familjeguide till CAR T-cellsterapi" utvecklades av NSW-regeringen. På grund av deras sekretessinställningar kan vi inte spela det på vår webbsida, men om du klicka på den blå knappen "Titta på Vimeo" du kan komma åt den här videon gratis.
